ANTIBIORÉSISTANCE : Comment l’antibiotique a parfois l’effet inverse de celui escompté

En réponse à l’antibiotique, un système d'alarme bactérien reprogramme le métabolisme bactérien

L’étude se concentre sur l'adénosine triphosphate (ATP), le carburant moléculaire qui alimente les cellules. Lorsque les niveaux d'ATP chutent, les cellules subissent un « stress bioénergétique ». Pour imiter ce stress, l'équipe a conçu des E. coli brûlant constamment de l'ATP ou son cousin, le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD). Ces bactéries modifiées ainsi que des bactéries normales ou témoins ont ensuite été exposées à la ciprofloxacine. Ces expériences révèlent que :

• l’antibiotique et la modification apportée aux bactéries, fait, comme prévu, diminuer les niveaux d’ATP ;
• cependant, au lieu de ralentir, les bactéries accélèrent : leur respiration grimpe en flèche et les cellules libèrent des molécules d'oxygène réactif (ROS) qui peuvent endommager l'ADN ;
• cette hyperactivité entraîne plusieurs conséquences :

• un plus grand nombre de cellules bactériennes parviennent à survivre ;

• 10 fois plus de cellules bactériennes modifiées ou « stressées » résistent à une dose normalement mortelle de l’antibiotique ciprofloxacine vs bactéries témoins non stressées ;
• ces bactéries résistantes ou « persistantes » restent discrètes jusqu'à ce que le médicament soit épuisé, puis se rétablissent pour déclencher une nouvelle infection.

Jusqu’à ces expériences, la formation de cellules persistantes avait été attribuée à un métabolisme lent. Cette recherche montre le contraire :

en présence d’antibiotique, certaines cellules accélèrent leur métabolisme

pour reconstituer leurs réserves d'énergie et se mettent en réserve » pour un prochain assaut infectieux.

Enfin, ces cellules stressées mutent plus rapidement développant ainsi une résistance aux antibiotiques, cette résistance génétique pouvant rendre le médicament totalement inefficace.

L’expérience avec E. coli : la bactérie soumise à des doses croissantes de ciprofloxacine atteint le seuil de résistance 4 cycles plus tôt que des cellules bactériennes non exposées au médicament.  Le séquençage de l'ADN et les tests de mutation classiques révèlent notamment des dommages oxydatifs et un processus de réparation propice aux modifications métaboliques et aux mutations.

« Les modifications du métabolisme réduisent l'efficacité des antibiotiques et favorisent le développement de résistances bactériennes », conclut un autre auteur principal, le Pr Yang, professeur de microbiologie, de biochimie et de génétique moléculaire.

Et avec d’autres antibiotiques, le processus est idem : la gentamicine et l'ampicilline, en plus de la ciprofloxacine, drainent également l'ATP. Cet effet de stress pourrait toucher d’autres agents pathogènes également, comme Mycobacterium tuberculosis, par exemple.

Ces travaux jettent découverte un nouvel éclairage sur la menace que constitue l’antibiorésistance : la RAM contribue déjà près d’1,5 million de décès chaque année dans le monde. Ainsi, la méconnaissance de ces conséquences métaboliques surprenantes du traitement pourrait contribuer à aggraver encore ce fardeau mondial.

Quelles implications ? Les chercheurs suggèrent de :

• sélectionner les antibiotiques candidats pour détecter les effets secondaires indésirables de perte d'énergie ;
• associer les médicaments existants à des stimulants qui bloquent les voies de stress ou éliminent les ROS  excédentaires ;
• revoir la gestion de la dose, des concentrations extrêmes pouvant favoriser ce stress même qui permet aux bactéries de se protéger et de résister.

On en revient au bon usage des antibiotiques,

celui-ci devant être probablement reprécisé au vu de ces nouvelles données. Par ailleurs, des composés qui apaisent le stress bioénergétique imposé aux bactéries pourrait permettre d’éviter cette crise énergétique qui leur permet de mieux « rebondir ».