DMLA HUMIDE : Pourquoi les anti-VEGF peuvent avoir l’effet contraire

Une seconde protéine annule voire inverse les effets de l’anti-VEGF

L’étude est la première à expliquer comment ces thérapies anti-VEGF peuvent en réalité contribuer à une aggravation de la perte de la vision en déclenchant la surexpression d’une seconde protéine : connue sous le nom d’ANGPTL4, cette protéine est similaire à VEGF, car elle peut également stimuler la surproduction de vaisseaux sanguins anormaux dans la rétine. Ainsi, l’ANGPTL4 est également augmentée chez les patients qui ne répondent pas bien au traitement anti-VEGF.

L’un des auteurs principaux, le Dr Akrit Sodhi, professeur d’ophtalmologie à la Johns Hopkins University School of Medicine et au Wilmer Eye Institute, note : « Ce que nous avons observé est une augmentation paradoxale d’ANGPTL4 chez les patients qui reçoivent des injections anti-VEGF ":

la thérapie anti-VEGF elle-même active l’expression de cette protéine tout aussi délétère.

L'équipe a comparé les taux de VEGF et d'ANGPTL4 dans le liquide oculaire de 52 participants atteints de DMLA humide à différents stades du traitement anti-VEGF :

• avant les injections d'anti-VEGF, les patients atteints de DMLA humide présentaient des taux élevés de protéines ANGPTL4 et VEGF ;
• après le traitement, leurs taux de VEGF ont diminué de manière prévisible, mais les taux d'ANGPTL4 ont plutôt augmenté, indiquant que l'ANGPTL4 est resté actif après les injections d'anti-VEGF et que les traitements ont même contribué à une augmentation de l'ANGPTL4 ;
• une telle activité de l'ANGPTL4 peut entraîner une prolifération des vaisseaux sanguins et une absence d'amélioration de la vision.

Quelle « parade » ? L'équipe a ensuite étudié des moyens de combler l'écart entre les patients présentant une augmentation de l'ANGPTL4 après les traitements anti-VEGF à l’aide d’un médicament expérimental (32-134D), chez des souris modèles de DMLA humide. Ce médicament expérimental diminue bien les taux d'une 3è protéine, HIF-1, connue pour être impliquée dans la DMLA humide et la maladie oculaire diabétique pour son rôle dans l'activation de VEGF. Les chercheurs pensaient que l’inhibiteur HIF 32-134D aurait un effet similaire sur l’ANGPTL4 après un traitement anti-VEGF, puisque la production d’ANGPTL4 est également activée par HIF-1. Cette étude clinique montre que :

• les thérapies anti-VEGF induisent les mêmes résultats chez les animaux modèles de DMLA humide, que chez les patients humains :  les niveaux de VEGF étaient plus faibles, mais les niveaux d’ANGPTL4 ont augmenté, empêchant les thérapies anti-VEGF de fonctionner pleinement ;
• le médicament expérimental 32-134D, induit une diminution des niveaux de HIF-1 et de VEGF, ainsi qu’une diminution des niveaux d’ANGPTL4 et de la prolifération des vaisseaux sanguins ;
• l’association de 32-134D avec des traitements anti-VEGF empêche également l’augmentation de HIF-1, de VEGF et d’ANGPTL4 ;ù
• cette combinaison de traitements se révèle plus efficace que l’un ou l’autre médicament seul,

ce qui s’avère prometteur pour le traitement de la DMLA humide.

Ces travaux apportent une première validation d'une option, permettant d’améliorer le traitement anti-VEGF pour tous les patients, et d’aider particulièrement ceux qui sont réfractaires aux anti-VGEF.