LEUCÉMIE myéloïde : Un cocktail qui reprogramme les cellules cancéreuses

Depuis de nombreuses années, des équipes de recherche tentent, avec des médicaments, de contourner l'incapacité des précurseurs cellulaires à se différencier en cellules myéloïdes matures, une caractéristique déterminante de la LAM. Cependant, un sous-type de LAM – la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) est déjà traité ainsi, grâce à une association de médicaments (acide tout-trans rétinoïque et trioxyde d'arsenic) qui booste la différenciation des cellules LAP. Cette association guérit environ 95 % des cas de LAP, mais il demeure urgent d'identifier des stratégies similaires pour le traitement d’autres formes de LAM.

Contourner le blocage de la différenciation 

consiste à cibler les programmes d'expression génétique dysfonctionnels à l'origine de ce phénomène dans les cellules souches leucémiques. Ces modifications sont induites par l'activité aberrante d'enzymes qui modifient chimiquement l'ADN et son encapsidation par les histones afin de réguler l'expression génétique. L'une de ces enzymes « épigénétiques », LSD1, découverte en 2004 par la même équipe et dont la capacité à effacer les groupes méthyles fixés aux histones est démontrée, est exprimée à des niveaux élevés dans les cellules LAP et est connue pour contribuer au maintien des cellules souches leucémiques.

L’espoir des inhibiteurs de LSD1 : de tels inhibiteurs ont été développés et ont démontré leur capacité à induire la différenciation des cellules souches de LAM, cependant, leur succès clinique a été limité en raison de leur toxicité.

L’étude actuelle a visé à limiter cette toxicité, en combinant d'autres médicaments capables d'agir en synergie avec les inhibiteurs de LSD1. Sur des cellules leucémiques de souris, les chercheurs ont examiné plusieurs molécules pouvant permettre de telles synergies, et ont finalement opté pour un inhibiteur de l'enzyme GSK3α/β. Cet inhibiteur de GSK3 est déjà évalué comme médicament anticancéreux dans le cadre d'essais cliniques et est bien toléré par les patients :

• associé à une faible dose d'inhibiteur de LSD1, ce nouvel inhibiteur induit la différenciation dans des cultures de laboratoire de plusieurs sous-types de LAM et inhibe la prolifération cellulaire ;
• le traitement inhibe bien la prolifération des cellules leucémiques, induit leur différenciation en cellules saines et finalement prolonge la survie de souris modèles de LAM ;
• l'association médicamenteuse cible sélectivement les cellules leucémiques, et non les cellules hématopoïétiques saines, ce qui réduit considérablement le risque de toxicité ;
• la signature d'expression génique induite dans les cellules leucémiques par cette association thérapeutique est corrélée à celle observée dans les cellules cancéreuses des patients atteints de LAM, dont l'espérance de vie est relativement plus longue.

Cette association thérapeutique reprogramme l'expression génique,

selon des mécanismes moléculaires ici décryptés, décrits et démontrés par les chercheurs : ces mécanismes suppriment les caractéristiques leucémiques des cellules souches. Ce principe thérapeutique pourrait avoir des implications pour d'autres cancers induits par la suractivation de la même voie de signalisation (WNT).

En conclusion, des preuves convaincantes en faveur de l’efficacité et de l’innocuité de cette association thérapeutique chez les patients atteints de LAM, une association actuellement évaluée dans le cadre d'essais cliniques (chez l’Homme donc).