RHABDOMYOSARCOME : Identification d’une voie moléculaire cible
Le blocage de la « voie de contrôle des protéines » permet de ralentir la croissance du rhabdomyosarcome, démontre cette équipe de biologistes et d’oncologues des Universités de Washington, de San Francisco et de Pittsburgh, à ce stade chez la souris. Ces conclusions, présentées dans la revue Oncotarget, confirment que l'inhibition de la protéostasie peut ralentir la croissance du RMS et suggèrent que le ciblage des composants du réseau compensatoire pourrait produire des résultats synergétiques.
Le rhabdomyosarcome est un cancer rare et agressif qui touche principalement les enfants et les adolescents. Les traitements standards comme la chimiothérapie et la radiothérapie ont souvent un succès limité à long terme dans les cas à haut risque.
Cette nouvelle recherche explore une approche différente : cibler le mécanisme cellulaire qui maintient la qualité des protéines, appelé réseau de protéostasie. La prostéostasie est un mécanisme clé de la santé par lequel les organismes, ici nos cellules, maintiennent leur équilibre protéique. Les cellules cancéreuses dépendent fortement de ce système pour survivre au stress causé par une croissance rapide et une instabilité génétique.
Les auteurs principaux, Kristen Kwong et Amit J. Sabnis, chercheurs au Département d'oncologie de l'université de Californie à San Francisco, précisent ici que cette découverte ouvre la voie à une nouvelle stratégie de traitement des cancers infantiles à haut risque, souvent résistants aux traitements actuels.
Perturber le système de contrôle de la qualité des protéines dans les cellules cancéreuses
L’étude ouvre en effet, avec ce constat, la piste des inhibiteurs de la protéostasie -dont un candidat : MAL3-101 pour le traitement du rhabdomyosarcome. L’équipe teste in vitro ce composé, MAL3-101 pour perturber le contrôle des protéines dans les cellules de rhabdomyosarcome et identifie les parties du système de qualité des protéines affectées. Sur la base de ces premières observations, l’équipe a recherché d'autres composés de type médicamenteux susceptibles de cibler les mêmes voies :
- une protéine appelée p97, qui joue un rôle essentiel dans l'élimination des protéines endommagées ou mal repliées, bloquée à l'aide d'un médicament appelé CB-5083, supprime toute capacité des cellules cancéreuses à gérer le stress interne et ces cellules commencent à s'autodétruire ;
- in vivo, sur des souris modèles de rhabdomyosarcome (greffées avec des tumeurs humaines), le traitement permet de ralentir, voire de stopper la croissance tumorale ;
- le candidat déclenche une réponse au stress dans les cellules, appelée réponse des protéines dépliées, qui peut conduire à la mort cellulaire programmée ;
- toutes les tumeurs cependant ne réagissent pas de la même manière : certaines résistent au traitement en activant un système de secours appelé autophagie, qui permet aux cellules de recycler des parties d'elles-mêmes en cas de stress. En comparant les tumeurs ayant bien répondu à celles n'ayant pas bien répondu, les chercheurs constatent qu'une activité autophagique plus élevée pouvait servir de signe avant-coureur de résistance.
Cette dernière découverte pourrait aider à identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier de thérapies ciblant le contrôle de la qualité des protéines.
Ainsi, si ces résultats sont prometteurs et ouvrent une nouvelle piste thérapeutique, l'efficacité du médicament dépend du profil génétique de la tumeur et de sa gestion du stress.
L’idée serait donc de combiner l'inhibition de p97 à d'autres traitements ou bloquer d'autres voies de survie comme l'autophagie pour améliorer encore les résultats.
Plus globalement, en affaiblissant les systèmes dont dépendent les cellules cancéreuses pour survivre, plutôt que de recourir uniquement à des traitements toxiques pour les tuer, il devient possible de développer des thérapies plus efficaces et moins nocives, notamment pour ces patients plus jeunes.
Source: Oncotarget 29 Aug, 2025 DOI: 10.18632/oncotarget.28764 In vivo manipulation of the protein homeostasis network in rhabdomyosarcoma
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Cette actualité a été publiée le 22/10/2025 par
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